日本GMP制度 API

藥事法修正後醫藥品GMP制度概要(鳴瀨諒子).pdf

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＜特集＞生產廠的品質管理、在ＧＭＰ compliance 調查問題浮現

原薬工・製機研共同研討會　當下話題　２００９年　新年

2009/01/01, 薬事日報特集, 24頁 (並未全文翻譯, 譯註以藍色標示) (此處的調查主要是指查廠或以書面代替的生產廠GMP狀況審查) 【對生產廠指導(監督)不足，製造販売業者責任重大】 　日本醫薬品原薬工業会和製剤機械技術研究会於2008年１１月２８日、以「於API製造設備適格性評価的実務」為題、在東京舉辦共同研討會。其中醫薬品醫療機器総合機構（PMDA）品質管理部ＧＭＰ專家鷲見裕先生、報告了對於API生產廠GMP COMPLIANCE調查実施状況、特別是承認申請書和MF的不一致、回收溶劑等的規格設定等提出指正。 　PMDA為確保API品質、對於這些国内外API生產廠、參考ＩＣＨ‐Ｑ７的同時、也以承認(核准)事項及ＧＭＰ省令實施GMP COMPLIANCE調查。 　ＧＭＰ調査基本上為實地調査(查廠)。但調査負責人數2008年１１月僅３８人、比起對象事業所數目來說不很充足、只能以書面調査並行、以產品風險等考量抽選對象。依鷲見的說法、具体以六個子系統來判決是否實施查廠或書面審查　１）管理監督、２）構造設備、３）產品原料資材保管等、４）製造、５）包装表示、６）檢驗検査。 　在compliance 調查發現缺失時　依程度應改善處分為A,B,C,D四級： Ａ：口頭指導、製造現場的observations。 Ｂ：軽度缺失、不太會影響產品品質。 Ｃ：中程度缺失、不能否定對產品品質的影響、基準實際運用上須改善。 Ｄ：重度缺失、明顯牴觸基準時生產廠須確認１５日以内改善、及提出詳細改善結果報告書。 尤其委託海外生產廠時、卻一次都沒去過生產廠、鷲見裕先生嚴正質疑「這樣真的能保證品質嗎」。
	【鷲見對API製造相關主要問題点及看法】
	◇製造方法適合性compliance
	「製造販売申請書及MF和実際製造方法有差異。尤其是和MF不一致、局部変更承認事項和軽微変更申請事項相關的海外生產廠理解度、對MF記載内容的海外生產廠無法充分掌握」
	一去生產廠即可瞭解。今後、查廠時若有多處不一致、得中止調査。ＣＭＣ審査完畢後、希望能好好考慮(對API廠)實施ＧＭＰ調査。
	◇Reprocess的次數限制
	「最終純化乾燥製程等、未定出次數限制」
	須依安定性檢驗、必要時須限制reprocess次數。
	◇製造設備cleaning頻度依據
	「専用製造設備 因為是安定的東西 一年只清洗一次」
	提不出一年清洗１次不會有問題的根據。須以微生物汚染観点驗證。
	◇回收溶劑等的品質管理
	「回收溶劑&母液沒有設定spec、也沒有品質檢驗」
	須設定spec、及進行品質檢驗。
	◇混批流程
	「合成製程後乾燥步驟時、是否可混批沒有準則、製造部門現場判断」
	如何混批須依SOP/instruction/record作適切判断。
	◇精製工程後的清淨度管理
	「最終減壓乾燥時回復壓力時、從作業室地板附近直接吸入室内空気」
	為免復壓用空気污染乾燥產物、例如空気過濾等措施是必要的。
	◇晶種管理
	「再結晶製程的晶種、未設定規格&保管条件」
	須設定規格&保管条件。
	◇公司内規格（in house規格）的處理
	「即使超出內規、也不採取行動、只進行平常最終產品檢驗即出貨」
	超出內規須依supporting data確定該批沒問題。
	◇製造記録・檢驗記録的保管
	「製造記録/檢驗記録、存放在一個以上場所、卻沒有每個保管場所的Master file」
	文件遺失或必要時, 找不到過去文件。須消除文書保管管理上的風險。
	◇防蟲措施
	「Clean room、特別是純化之後產品暴露於環境中場所、例如粉砕、過篩、ＨＤＰＥ容器充填時,並無防蟲指施」
	包括基準及有偏差時的對応方法、妥善實施防蟲監測。海外生產廠的狀況下, 往往建築物周囲雖然沒有問題、内部防蟲管理卻不充份、製造販売業者須実際查廠來定基準。
	◇分裝處理
	「生產廠出貨用的分装、由品質管理部門主導管理、製造部門負責人未管理監督」
	製造區進行的分裝是製造行為、製造部門須有管理系統。
	◇防止竄改/誤改措施
	「自生產廠出貨時容器封緘方法、沒有防止竄改誤改的措施」
	生產廠出貨後運送行程中、須保證不會有竄改誤改情事, 同時、要將這些防範措施加到與收貨方的協定中。
	◇檢驗data worksheet 的處理
	「檢驗data worksheet未受管制, 任何人都可發出」
	Data是否遭竄改/誤改受質疑時也能保證不會發生的機制。為了能管理所有檢驗data、檢驗data worksheet的発行、只能由事先決定的人員執行、以防止竄改/誤改的疑慮。
	◇對日本ＧＭＰ関連規定的理解
	「生產廠不瞭解日本ＧＭＰ相関規定（ＧＭＰ省令、薬局等構造設備規則、ＧＱＰ省令、產品回収通知）」
	ＧＭＰ省令、薬局等構造設備規則、ＧＱＰ省令已有英語版、作為資訊提供給生產廠、以及醫薬品等回収進行相関通知（２００５年３月３１日醫薬食品局長通知）、使生產廠掌握。