| 中國生産的原料藥大約有50%用於出口，由於美國爲原料藥進口設置了很高的技術門檻，因此歐盟成爲中國原料藥出口的主要地區。隨著歐盟一體化進行的不斷推進，在過去十幾年中，歐共體或歐盟一直在不斷地通過法規的修訂提高原料藥的技術門檻，從EDMF、COS認證到要求生産商做出符合國際原料藥GMP的承諾，中國原料藥生産企業經常會聽到“狼來了”的警告，似乎已經習以爲常了，並總有某種手段可以化解危機。然而，去年歐盟藥品管理當局所做出的法規修改預示著“狼”真的要來了。 2004年3月31日，歐盟法院和歐盟理事會通過兩個法律修改議案，分別用Directive 2004/27/EC和Directive 2004/28/EC對2001年11月6日發佈的兩個有關人用藥品和獸用藥品的法案Directive 2001/83/EC和Directive 2001/82/EC做出了修訂，其中有一些條款的修訂與原料藥的生産和使用密切相關。 歐盟2001年發佈的人用藥品法案Directive 2001/83/EC第46款和獸用藥品法案Directive 2001/82/EC第50款中規定了歐洲藥品生産許可證持有人的基本責任，這兩個條款的第（f）項責任要求藥品生産許可證的持有人“應符合歐盟法律規定的藥品GMP指導原則和要求”，而修改後的法案上在此基礎上又增加了以下文字：藥品生産許可證的持有人“……只能將按照原料藥GMP的詳細指導文件所生産的原料藥作爲起始物料使用”。 兩份修訂的法案還分別增加了第46a款和第50a款，把需要進行GMP控制的原料藥生産過程延續到銷售商的各種活動，如重新包裝、分裝等。過去一些歐洲中間商通過用很低的價格從中國、印度等國購買原料藥，然後重新包裝、貼標，以高價出售。新的修訂案實施後，中國部分企業就很難再通過這種方式出口原料藥産品了。 新修訂的藥品法案中與藥品生産現場檢查相關的第111款做了大幅度修改，而修改的重點是把原料藥生産商和銷售商納入了現場檢查的物件，增加了向原料藥生産商發放GMP證書的規定，並要求最終製劑的生産商應負責對其原料藥的供應商進行持續的生産現場的監督檢查。該條款還指出要把符合或不符合GMP的原料藥生産商都輸入到歐盟的資料庫資訊網路中。 在這此修訂法案的第47款中還提出將按照相關程式對原料藥的技術文件和標準做出相應修訂，爲2005年歐洲藥品評價局（EMEA）對原料藥實施進一步的強制行動奠定了法律基礎。 2005年3月2日，EMEA發佈了一份“成員國檢查機構在對原料藥製造商的生産場地執行現場檢查時所適用的指導文件”（EMEA/INS/GMP/50288/2005），這份文件允許各成員國的檢查機構在確定的情況下對原料藥生産商進行現場檢查，檢查的適用範圍包括歐洲經濟區（EEA）區域之內和之外生産的原料藥。檢查範圍還包括在上述法規的第46a/50a款下所給出的原料藥生産的完整定義中所包含的銷售商的活動。當檢查機構懷疑原料藥的生産商存在不符合GMP的情況時，可以對相關的公司實施通知或不經通知的現場檢查。 以前歐洲的製劑廠商購買和使用來自中國、印度等地區的原料藥時，只需要向歐盟相關成員國的藥品註冊機構提交一份相關原料藥的技術文件——EDMF（或COS證書），而歐盟各成員國的藥品註冊機構對原料藥是否按照原料藥GMP（ICH Q7A）的要求生産並沒有強制性要求，在EDMF的審查中幾乎沒有發生過針對第三國（即非歐盟和非EEA國家，下同）原料藥生産商的現場檢查。我國的原料藥生産企業僅在COS證書的申請過程中接受過的來自歐洲藥品質量管理局（EDQM）的GMP檢查。 在EMEA的這份文件發佈後，一些成員國的GMP現場檢查機構立即做出了反應，例如丹麥的藥品管理局3月18日發佈的一份文件中把針對其管轄的藥品生産企業的GMP檢查的重點放在了原料藥的來源和供應商審計報告上。而德國更準備把該國藥品管理當局發放的原料藥GMP證書作爲原料藥進入德國海關的必要條件。 2005年4月25日，EMEA又發佈了一份更改歐盟GMP框架的重要文件（EMEA/INS/GMP/147444/2005），這份文件提出把原來作爲歐盟GMP附件18的原料藥GMP上升爲歐盟GMP“基本要求”的第二部分，而以前GMP指導的“基本要求”自然地變爲第一部分。其他附件將同時作爲第一部分和第二部分的補充指導文件。 雖然原來作爲原料藥GMP指導文件的詳細條款沒有做任何改變，仍然沿用了美、歐、日三方在ICH協調會上一致通過的ICH Q7A，但這一文件作爲歐盟GMP的附件18出現時，對企業來說只是一個推薦標準，而把他升級爲GMP“基本要求”的第二部分則屬於必須要達到的標準，這也對應了2004年通過對歐盟藥品法案的修訂案中所指出的“作爲起始物料使用的原料藥必須按照原料藥GMP的詳細指導文件進行生産”的內涵。也就是說，如果製劑生産企業沒有使用按照“原料藥GMP的詳細指導文件”的標準生産的原料藥，將被視爲違法。 在EMEA的網站上，進一步要求各成員國的立法當局必須在2005年10月30日之前完成相關的法律修訂，使歐盟GMP框架的上述修訂方案在10月31日開始生效，沒有過渡期。 2005年10月31日歐盟GMP新的修訂框架開始生效之後，在歐盟各成員國引起了強大的反響。目前我們注意到的主要改變有以下幾個方面： 1. 按照歐盟藥品修訂法案Directive 2004/27/EC和Directive 2004/28/EC，要求最終製劑生産企業必須使用符合原料藥GMP生産的原料藥。很多成員國的藥品管理當局根據這一法案，進一步要求所有制劑生産企業的受權人（Qualified Person，QP）必須聲明，其製劑生産所使用的原料藥都是在符合GMP條件下生産的，並爲此承擔責任。 歐盟有一套完善的QP管理制度，每個藥品生産企業必須有一名QP，他的名字應當在企業的生産許可證上注明，負責産品的放行並承擔與産品質量相關的所有責任，包括原料藥供應商的審查和最終批准。因此，QP的上述聲明意味著今後歐盟的藥品生産企業在採購原料藥時會更加謹慎，否則一旦出現質量問題或查出有弄虛作假的行爲，藥品管理當局有可能撤消該企業的藥品生産許可，並且該企業的QP會因此觸犯法律。 2. 在對最終製劑生産企業的現場檢查中把作爲起始物料使用的原料藥的供應商審計報告作爲考察的重點，考察審計的程式和能夠證明相關起始物料的生産商符合原料藥GMP的依據，以查出任何欺詐和弄虛作假的可能。 根據歐盟各成員國藥品管理機構的普遍看法，對於從中國或印度購買的原料藥來說，一份原産地國家發放的GMP證書不是符合GMP的充分證明。按照新的要求，製劑生産商必須要對原料藥生産企業進行現場GMP審計，並提供審計報告，今後這種審計應每年進行一次，或委託權威的第三方諮詢機構來執行。 3. 新的法規提議對原料藥生産商、貿易商、經紀人和“非CEP原料藥”進行現場檢查。由於受到各成員國現場檢查力量的限制，對第三國原料藥生産商的現場檢查與美國FDA相比仍然有很大差距。根據EMEA的估計，目前歐盟各成員國製劑生産企業所使用的原料藥有80%來自中國和印度等國的上萬家生産企業，不可能做到對每家生産商都進行現場檢查，因此現在EMEA正準備就現場檢查的執行程式做進一步的規定，可以肯定的是檢查範圍會不斷地擴大。 目前可以看到的一個主要改變是，EMEA已經授權各成員國的GMP檢查機構可以獨立執行對第三國原料藥生産企業的現場檢查，這類檢查也可以根據第三國生産企業的要求來執行，如果生産企業通過了現場檢查，檢查機構應在90天之內向生産企業發放歐盟統一格式的GMP證書。 4. 在各成員國之間加強有關原料藥生産商和供應商的資訊溝通和協調，EMEA已經建立了一個有關原料藥生産企業符合GMP情況的資料庫——OMCL網路，這一的資料庫包含了獲得GMP證書的情況，還包含了所有有關原料藥生産商或供應商的不良記錄，在各成員國的製劑生産企業使用有問題的原料藥時，會自動發出警報或直接阻止從相關企業的採購。這些資訊今後也可能會在與歐盟有相互認可協定的國家之間（例如瑞士、澳大利亞等）進行交換。 歐盟針對銷售到歐洲的中國和印度等國家的原料藥不斷地提高進口的技術門檻，得到了歐盟區域內原料藥生産商和相關組織的推動。主要的代表是歐洲精細化學製造商的組織——歐洲精細化學品組織（EFCG），這個組織對去年10月31日生效的上述法規表示歡迎，認爲這些新的法規的實施拉平了歐洲和中國、印度等國家的原料藥生産企業之間的技術標準，並希望這個標準將能夠保證藥品的質量和通過阻止使用較低成本、不符合GMP生産的原料藥來營造平等的競爭環境。 值得注意的是，EFCG認爲目前歐盟對進口原料藥管理的狀況仍然不能另其滿意，而最大的問題是現場檢查的實施力度與美國FDA相比仍然有很大差距。該組織的原料藥委員會的主席Villax先生在馬德里召開的CPhI會議上的講演中指出，該組織將採取進一步的措施來保證原料藥的來源是符合GMP的，並且是可靠的。他說“我們正在持續地進行遊說努力，來試圖影響如何實施現場檢查的所有細節”。由此可見，歐盟針對來自第三國的原料藥還將進一步加大管理力度，我國出口原料藥的生産企業切不可掉以輕心。 我國醫藥管理機構的相關部門已經認識到我國現行的GMP與國際GMP的差距。2005年12月5日，在北京大學和FDA共同舉辦的培訓班上，SFDA安全監管司邊振甲司長透露，SFDA已經完成了中國GMP與國際GMP的比較調研，並準備按照國際標準起草下一版中國GMP指導文件。 實際上，上述國際GMP對比調研從去年上半年就開始了，我公司作爲政府的第三方顧問公司參與了國家藥品認證管理中心組織的這次調研，並協助起草了十幾萬字的國際GMP對比報告。在國際GMP標準的對比研究的原料藥部分中，我公司認證部的諮詢師在長期國內GMP認證諮詢經驗的基礎上，對國際GMP標準和ICH Q7A進行了深入研究，並與國內外專家和同行進行了廣泛探討。 在歐盟的藥品法案和對原料藥進口的限制性政策開始實施之後，面對嚴峻的形勢，我國的原料藥生産企業應採取何種對策呢？作爲國際GMP調研專案的參與者，並根據多年來從事原料藥出口諮詢的經驗，我們提出以下幾點建議： 1. 按照國際GMP標準加強原料藥生産的質量管理 根據我們的考察，雖然我國大部分原料藥生産企業已經獲得GMP證書，但生産質量管理與國際GMP標準相比存在著很大的差距，甚至有些企業在進行國內GMP認證的過程中都存在一定程度的弄虛作假行爲。 我國現行的GMP標準是1998年發佈，一共只有88條，不足8,000字內容。同時發佈的GMP附錄中有關原料藥的內容只有18條大約1,000字，總共不足9,000字。而歐盟GMP基本要求第一部分有217條將近18,000字（指中譯文的字數，下同），而最近剛剛納入歐盟GMP基本要求第二部分的原料藥GMP（ICH Q7A）則有330多條大約33,000字，兩者加起來有50,000多字，是中國98版GMP篇幅的5.6倍。顯而易見，兩者在內容上有著巨大差距。 爲了適應國際市場競爭的需要，我國的原料藥生産企業決不能滿足於取得中國的GMP證書，應當嚴格按照國際GMP（ICH Q7A）標準指導生産和質量管理，努力提高自身的質量管理水平。有條件的企業應當主動地向歐洲GMP檢查機構申請進行現場檢查，取得歐洲的GMP證書。 2. 提高産品的技術標準 在原料藥成品以及化工原料的質量標準和檢測方法上，我國大部分原料藥生産企業採用的是中國的藥典標準或國家標準。這些標準中大部分與歐洲標準存在差異，因此不能被歐盟接受。如果原料藥的生産企業要向歐盟地區出口産品，就應當按照歐洲的標準建立起質量標準體系，例如在産品的質量標準，以及工藝用水、有機溶劑等標準上盡可能地參照歐洲藥典的標準，尤其在雜質的檢測上應嚴格參照ICH指導文件和歐洲藥典的相關要求。在認爲符合條件的情況下，盡可能地申請COS認證，取得歐洲藥典適應性證書（CEP）。 CEP證書是原料藥産品能夠在歐洲所有成員國通行的産品“護照”，作爲COS認證的審查機構，歐洲藥品質量管理局（EDQM）也在加強對申請企業的現場檢查，但在企業獲得CEP證書之後，各成員國的現場檢查機構通常不會主動地對持有CEP證書的産品再進行現場檢查。 3. 加強對歐盟和美國相關法規的瞭解和關注 我國出口原料藥的企業應對歐洲和美國的醫藥管理法規和法規變化加強學習和關注，特別應充分理解西方國家的藥品註冊體系和原料藥在藥品註冊中地位，必要時聘請權威的諮詢公司作爲法規顧問，否則很容易被國外客戶或官方檢查員找到漏洞。例如，我國的原料藥註冊是按照批准文號管理的，而歐洲和美國則都是按DMF編號管理，兩者的管理程式有著本質差異，造成我國的原料藥生産企業對國外的管理體系不適應。表現在企業對生産工藝、關鍵設備和原料供應商等重要的變更時沒有通知最終用戶的習慣，這在歐洲是不能接受的。 因此，只有對西方國家的這些法規體系充分瞭解的基礎上，才能制訂出企業的産品發展戰略和努力方向。據悉國家藥品認證管理中心正在籌劃對國外GMP指導文件進行全面的翻譯整理工作，我公司也將參與部分工作，相信這套書籍的出版將會對我國制藥企業瞭解國外的GMP標準提供幫助。 4. 大力發展行業協會的作用，加強行業自律 由於我國一些原料藥生産的質量管理體系不健全、技術標準較低和國內行業管理體系不完善的影響，我國的原料藥出口一直處於無序競爭的怪圈之中。由於缺少行業協會的協調和管理，面對歐洲和美國等行業組織的挑戰，我國的原料藥生産企業在競爭中常常處於劣勢。國內企業之間因價格競爭而使得企業的利潤不斷降低最終導致國外反傾銷調查的事例屢見不鮮，如青黴素鉀鹽、維生素C等等。這種狀況不僅損害了我國原料藥生産企業的自身利益，還造成歐洲、美國等發達國家對來自中國原料藥的低質量印象和法規上的限制，成爲歐盟不斷提高原料藥進口的技術門檻的主要背景。 我國應當大力發展原料藥生産企業的行業協會，尤其要對出口原料藥産品的生産企業制訂技術標準，例如要求出口産品的生産商必須符合ICH Q7A的質量管理標準，並建立針對國內企業的質量管理的投訴和現場檢查制度。 一般認爲，如果在生産過程中嚴格按照國際GMP進行管理會使成本提高20~30%，採用高標準生産原料藥必然會使産品的價格提高。因此，允許那些沒有質量保障的低價格産品出口也損害了國內高標準企業的利益，必須要通過行政管理措施或行業協會的監督對他們進行懲戒或嚴格的限制。行業協會還應當規範産品的定價原則，在價格的制訂中應當把與生産高質量産品的技術投入納入到成本核算之中，包括實現國際GMP和國際認證所必須的資金投入和人力投入，同時加強內部自律，抵制那些沒有任何技術進步而單靠削弱質量保障來進行惡性降價競爭的行 | 
